Adaptasi metabolik memungkinkan tubuh mempertahankan energi ketika asupan makanan berkurang atau berhenti. Tujuan utamanya adalah menghemat glukosa dan glikogen untuk sel darah merah serta sistem saraf pusat. Jaringan lain secara bertahap beralih menggunakan asam lemak dan badan keton. Proses ini melibatkan pertukaran substrat antara hati, otot, jaringan adiposa, dan darah.
Saat puasa dimulai, kadar insulin menurun sementara glukagon meningkat. Glikogen hati dipecah untuk mempertahankan glukosa darah, tetapi cadangannya terus menurun dan hampir habis setelah puasa berlanjut. Glukoneogenesis kemudian membentuk glukosa dari laktat, gliserol, dan asam amino. Pada saat yang sama, konsentrasi asam lemak bebas serta badan keton meningkat. Puasa lebih dari 12 jam mulai dikategorikan sebagai puasa berkepanjangan atau kelaparan.
Tubuh mengurangi penggunaan glukosa oleh otot ketika kadar insulin rendah. Tabel menunjukkan konsentrasi asam lemak plasma meningkat dari 0,6 mmol/L pada kondisi normal menjadi 1,0 saat puasa dan 1,5 saat kelaparan. Asetoasetat meningkat dari kurang dari 0,1 menjadi 1–2 mmol/L, sedangkan β-hidroksibutirat dapat mencapai 5–10 mmol/L pada kelaparan. Perubahan ini menunjukkan peralihan nyata dari metabolisme karbohidrat menuju lemak dan keton.
Glukagon dan epinefrin mengaktifkan lipase sensitif hormon pada jaringan adiposa sehingga trigliserida dipecah menjadi asam lemak dan gliserol. Asam lemak diangkut dalam darah dengan albumin, kemudian masuk ke mitokondria hati melalui sistem karnitin. Oksidasi beta menghasilkan asetil-KoA, NADH, dan FADH₂ untuk produksi ATP. Sebaliknya, insulin setelah makan menghambat lipolisis serta mendorong penyimpanan lemak dan lipogenesis.
Ketika asetil-KoA hasil oksidasi lemak melebihi kapasitas siklus asam sitrat, hati mengubahnya menjadi badan keton. Jalur ketogenesis menghasilkan asetoasetat, β-hidroksibutirat, dan aseton melalui perantara HMG-KoA. Badan keton dialirkan melalui darah dan diubah kembali menjadi asetil-KoA oleh jaringan perifer untuk menghasilkan energi. Hati memproduksi keton tetapi tidak menggunakannya sendiri karena tidak memiliki enzim transferase yang diperlukan. Produksi keton berlebihan, terutama pada diabetes tidak terkontrol, dapat menyebabkan ketoasidosis yang berbahaya.
Jaringan adiposa dapat beradaptasi menjadi jaringan putih penyimpan energi, jaringan cokelat penghasil panas, atau jaringan disfungsional akibat kelebihan nutrisi dan kurang aktivitas. Jaringan adiposa disfungsional menunjukkan produksi adipokin abnormal, inflamasi, dan gangguan fungsi mitokondria. Latihan aerobik dalam keadaan puasa meningkatkan lipolisis jaringan adiposa dan oksidasi lemak pada otot. Adaptasi tersebut melibatkan peningkatan transporter asam lemak, sistem karnitin, protein pengatur mitokondria, dan enzim metabolisme energi.
Pemecahan protein meningkat saat kelaparan untuk menyediakan asam amino bagi energi dan glukoneogenesis. Nitrogen dari asam amino diproses melalui transaminasi, deaminasi oksidatif glutamat, pengangkutan amonia, dan siklus urea. Hati mengubah amonia yang toksik menjadi urea agar dapat dikeluarkan melalui ginjal. Ekspresi enzim siklus urea meningkat selama kelaparan sebagai respons terhadap meningkatnya degradasi protein.
Pada kelaparan berkepanjangan, tubuh berusaha mengurangi pemecahan protein dengan meningkatkan penggunaan badan keton oleh otak dan penggunaan asam lemak oleh otot. Adaptasi ini menurunkan kebutuhan glukoneogenesis dari alanin sehingga membantu mempertahankan massa otot. Kekurangan magnesium dapat terjadi akibat kelaparan atau malabsorpsi dan menyebabkan kelemahan otot serta aritmia jantung. Magnesium, kalium, dan kalsium penting untuk kerja enzim, potensial listrik membran, serta kestabilan fungsi neuromuskular selama adaptasi metabolik.